Bandar, di mana keselamatan sepenuhnya dan sepenuhnya jatuh di bahu Spider-Man, tiba-tiba menjadi yang paling berbahaya bagi penduduk bandar di Spiderman Defend The City. Pesawat yang tidak diketahui turun dari syurga, dan makhluk-makhluk dicurahkan dari dalamnya. Sama dengan manusia, tetapi memakai pakaian pelindung kuning, seolah-olah kawasan ini dianggap dijangkiti mereka. Orang-orang yang ketakutan bersembunyi di rumah dan pangsapuri mereka, takut untuk memeningkan kepala, polis dan tentera tidak mempunyai masa untuk mengarahkan diri mereka sendiri dan mengembangkan rancangan untuk menangkis serangan itu. Pahlawan super harus menghadapi gerombolan makhluk yang tidak dikenali, dan juga robot terbang, buat masa ini. Hanya anda di Spiderman Defend The City yang dapat menolong pahlawan mengatasi musuh.