Pada masa yang akan datang, virus yang tidak diketahui meragut banyak nyawa. Bandar-bandar kosong dan sekarang banyak mutan berkeliaran di jalanan. Dalam permainan The Last Guy, anda akan berada di salah satu bandar yang dijangkiti dan akan menolong seorang lelaki muda keluar dari situ. Di hadapan anda di layar anda akan melihat watak anda yang akan berjalan dengan laju melalui jalan-jalan kota. Dalam perjalanan, dia akan mengalami rintangan dari berbagai ketinggian yang harus dia naiki. Lubang di tanah di mana dia akan melompat dan bahaya lain. Ingatlah bahawa jika anda tidak mempunyai masa untuk bertindak balas terhadap penampilan mereka, maka wira anda akan mati dan anda akan kehilangan pusingan. Tidak lupa juga untuk mengumpulkan pelbagai jenis objek yang tersebar di seluruh tempat. Mereka bukan sahaja akan memberi anda mata, tetapi juga memberi watak anda dengan pelbagai bonus berguna.
